W 1918 r. w Przemyślu był ośrodek władzy Polskiej Komisji Likwidacyjnej na czele której stał Wincenty Witos.Kamienny Most
W okresie międzywojnia Przemyśl był w Polsce płd.- wsch. trzecim co do wielkości miastem, po Lwowie i Krakowie i ośrodkiem administracyjno- wojskowym, pozbawionym jednak przemysłu.
Wybuch II wojny światowej dał się odczuć w Przemyślu bardzo dotkliwie. Pierwszy nalot lotniczy nastąpił 7 września, dwa dni później ewakuowano urzędy. 15.09.1939 r. do miasta wkroczyły wojska niemieckie, a 27.09.1939 Armia Czerwona.
W pierwszych dniach okupacji żołnierze Wehrmachtu dokonali w mieście licznych zbrodni. 18 września bez sądu i przyczyny rozstrzelali około 200 osób narodowości żydowskiej. Przed wycofaniem się z miasta na lewy brzeg Sanu w dniu 28 września, żołnierze niemieccy spalili, obrzucając granatami dwie zabytkowe bożnice przy ul. Jagiellońskiej.
Od września 1939 do czerwca 1941 wzdłuż miejskiego odcinka Sanu wiodła niemiecko- sowiecka granica państwowa. Prawobrzeżna część miasta była administracyjnie przynależna do obwodu drohobyckiego.
W lewobrzeżnej części Przemyśla, nazwanej przez okupanta Deutsch-Przemyśl, władze niemieckie przystąpiły do prac nad rozbudową stacji Zasanie i w Żurawicy, modernizacją dróg itp. Hitlerowcy od pierwszych dni swego panowania dokonywali licznych aresztowań Polaków, m.in. za akcję organizowania przerzutów przez San, a następnie przez Karpaty i Węgry do Francji oficerów i wszystkich chętnych do czynnej walki w szeregach Wojska Polskiego z okupantem.
Zarządzeniem Hansa Franka z czerwca 1940 do Deutsch-Przemyśl przyłączono Ostrów, Buszkowice, Buszkowiczki, Kuńkowce, Żurawicę, część Ujkowic i Bolestraszyc. W 1942 r. utworzono dzielnicę żydowską, zlikwidowaną dwa lata później.
22 czerwca 1941 r. w dniu napaści hitlerowców na Związek Radziecki, Przemyśl znalazł się na pierwszej linii frontu. Prawobrzeżna część miasta została zaatakowana przez 101 Dywizję Piechoty i część 257 Dywizji Pancernej z 54 korpusu Armii "Południe". Walki o miasto trwały 5 dni.
Wyzwolenie spod okupacji hitlerowskiej przyszło 27.07.1944 r. Działania wojenne w latach 1939-1944 doprowadziły do zniszczenia 44% zabudowań, wymordowano 29 tys. osób.
W wyniku postanowień teherańskich i jałtańskich Przemyśl został oddzielony od terenów, które od wieków stanowiły naturalne zaplecze ekonomiczne.
W latach 1944-75 Przemyśl był siedzibą powiatu i równocześnie miastem na prawach powiatu. W wyniku reformy administracyjnej w czerwcu 1975 roku stał się siedzibą województwa. Status ten stracił 1 stycznia 1999 r.
2 czerwca 1991 r. Ojciec Święty Jan Paweł II odwiedził Przemyśl, gdzie po raz pierwszy w Polsce spotkał się z przedstawicielami kościoła bizantyjsko-ukraińskiego.
W 1991 r. odnowiono katolicką diecezję przemyską obrządku greckokatolickiego, którego jurysdykcja rozciąga się na terytorium całego kraju. Rok później papież Jan Paweł II dokonał reformy organizacji terytorialnej kościoła rzymskokatolickiego w Polsce, w wyniku czego powstała archidiecezja przemyska.
Obecnie miasto liczy 70 tys. mieszkańców i zajmuje obszar 44 km kwadratowych.