Bazylika została zbudowana przy Via Ostiense przez cesarzy Teodozjusza I, Arkadiusza i Walentyniana II w latach 386-440. Pięcionawowa budowla poprzedzona została atrium. Zbudowano ją w miejscu, gdzie wcześniej św. Lucyna pochowała ciało św. Pawła (on sam został ścięty około 3 km od tego miejsca. Zgodnie z legendą, jego głowa trzykrotnie odbiła się od ziemi, z której wytrysnęły trzy źródła wody).